Eksperimentaalne ravim on suunatud eesnäärmevähi peamisele nõrkusele
Märkimisväärsel arvul mehi Ameerika Ühendriikides ja kogu maailmas seisab ees eesnäärmevähi diagnoos ja mõnel juhul on korduvad kasvajad nii vastupidavad, et ei allu ravile. Uued uuringud võisid välja selgitada, miks ja kuidas neid kangekaelseid kasvajaid hävitada.
Riikliku vähiinstituudi (NCI) hinnangul diagnoositakse eesnäärmevähk 2018. aastal 164 690 inimesel.
Nad pakuvad, et enam kui 11 protsenti meestest saab selle diagnoosi mingil hetkel oma elu jooksul.
Eesnäärmevähi ravi võib hõlmata kiiritusravi, hormoonravi ja keemiaravi.
Kuid kahjuks ei vasta paljudel juhtudel kasvajad, mis taastuvad pärast esmast ravi, enam ravile.
Tähelepanuväärses uuringus ei ole San Francisco California ülikooli (UCSF) teadlased kindlaks teinud ainult tegureid, mis muudavad mõned eesnäärmevähid nii vastupidavaks, vaid on tuvastanud ka eksperimentaalse ravimi, mis suudab need kaitsemehhanismid neutraliseerida ja kasvajad kõrvaldada.
"Oleme õppinud," ütleb vanema uuringu autor Davide Ruggero, "et vähirakud muutuvad valgusünteesist" sõltuvaks ", et toita nende vajadust kiire kasvu järele, kuid see sõltuvus on ka kohustus: liiga palju valgusünteesi võib muutuda toksiliseks. ”
"Oleme avastanud molekulaarsed piirangud, mis lasevad vähirakkudel oma sõltuvust kontrolli all hoida, ja näitasime, et kui need piirangud eemaldame, põlevad nad kiiresti läbi omaenda valgusiha järele."
Teadlaste leiud avaldati ajakirjas Teaduse translatiivne meditsiin.
Agressiivsed vormid kontrollivad valgusünteesi
Varasemad uuringud, mida juhtisid Ruggero ja teised teadlased, näitasid, et valkudele on "seotud" arvukad vähitüübid - need sisaldavad geneetilisi mutatsioone, mis soodustavad valgusünteesi suurt kiirust. Teadlane selgitab, et see ületamine võib rakkude surma protsessi tegelikult käivitada.
See on osa raku stressivastusest, mis hõlmab kõiki muutusi, mis tekivad rakus kokkupuutel stressitekitajatega selle vahetus keskkonnas.
Kuid paistab, et see ei kehti elastsete eesnäärmevähirakkude puhul. Need, selgitavad Ruggero ja meeskond, sisaldavad sageli mitte ühte, vaid mitut geneetilist mutatsiooni, mis juhivad kõrgendatud valgu tootmist.
Kuid vastupidi kõigile ootustele ei põhjusta see eesnäärmevähi kasvajate rakusurma. Nii küsisid teadlased: kuidas need vähid kaitsevad nende endi terviklikkust ja kuidas me saame seda kaitsemehhanismi rikkuda?
Sellele küsimusele vastamiseks töötasid teadlased hiirtega, mis olid geneetiliselt muundatud eesnäärmevähi väljatöötamiseks - täpsemalt kasvajate puhul, mis esitasid paari geneetilisi mutatsioone, mida leidsid peaaegu pooled raviresistentse eesnäärmevähiga isikud.
Need mutatsioonid soodustavad MYC onkogeeni üleekspressiooni (mis soodustab vähi kasvu) ja pärsivad geeni PTEN (mis on seotud kasvaja supressiooniga) ekspressiooni.
Kuid meeskonna üllatuseks oli nende mutatsioonidega eesnäärmevähkidel madalam valgusünteesi tase - erinevalt vähem agressiivsetest vähitüüpidest, millel esines ainult üks mutatsioon.
"Ma veetsin 6 kuud, et mõista, kas see tõesti toimus, sest see pole sugugi see, mida me ootasime," tunnistab uuringu kaasautor Crystal Conn.
Eksperimentaalne ajuravim osutub tõhusaks
Mida Conn lõpuks mõistis, oli see, et mutatsioonipaarid, mis kontrollisid MYC ja PTEN ekspressiooni, aktiveerisid raku tasemel ka midagi, mida nimetatakse "avanenud valgu vastuseks".
See vastus võimaldab vähirakkudel muutuda rakusstressi suhtes resistentseks, vähendades valgusünteesi taset. Ta teeb seda, muutes valgu eIF2a, mis aitab hõlbustada valgu tootmist, teist tüüpi valguks, mida nimetatakse P-eIF2a. Sellel on vastupidine efekt: sünteesi alareguleerimine.
Inimese eesnäärmevähi kasvajate edasised analüüsid näitasid, et P-eIF2a kõrge tase ennustas tugevate vähivormidega patsientide negatiivseid tervisetulemusi.
Niisiis otsustasid teadlased jätkata ja katsetada, kas P-eIF2a tootmise blokeerimine muudab vähirakkude reaktsiooni rakupingele ja muudab need rakusurma suhtes haavatavaks.
Nad tegid koostööd Peter Walteriga, samuti UCSF-ist, kelle enda uurimisrühm leidis, et integreeritud stressivastuse inhibiitoriks (ISRIB) viidatud molekul võib P-eIF2a mõju tagasi pöörata.
ISRIB-d ei olnud varem peetud vähiravis kasulikuks vahendiks. Selle asemel kasutasid Walter ja tema labor seda ravimina, mis võib näriliste tõsise ajukahjustuse mõju ümber pöörata.
Mehhanism, kuidas see seda teeb, on tõenäoliselt valgusünteesi reguleerimine mõjutatud neuronites.
“Ilus teaduslik töö”
Uues uuringus manustasid Conn ja tema meeskond ISRIB-d eesnäärmevähiga hiirtele. Nad testisid seda ka inimese eesnäärmevähi rakuliinidel in vitro.
Tulemused olid paljutõotavad; molekul taastas agressiivse vähi korral kombineeritud geneetiliste mutatsioonide korral suure valgusünteesi kiiruse, põhjustades neile püsiva rakustressi ja vallandades apoptoosi ehk rakusurma.
Samuti nägid teadlased, et ISRIB ei mõjutanud vähkkoe ümbritsevaid terveid rakke.
Seejärel viis meeskond läbi mõned katsed hiirtega, kellele tehti inimese eesnäärmevähi koe siirdamine - see protsess on tuntud kui patsiendist saadud ksenotransplantaadid.
Nad leidsid, et loomad, kes said agressiivsete kasvajate proovid - MYC / PTEN mutatsioonidega - reageerisid ISRIB-le väga hästi ja nende kasvajad kahanesid drastiliselt.
Vähem agressiivset eesnäärmevähi kasvajasiirdamist saanud hiirtel esines ainult ajutine kasvaja kasvu aeglustumine.
"Need katsed näitavad koos, et P-eIF2a signaaliülekande blokeerimine ISRIB-ga aeglustab nii kasvaja progresseerumist kui ka juba progresseerunud või metastaseerunud rakud agressiivsemaks muutmiseks," selgitab Conn.
Kaasautor Peter Carroll lisab: "See on ilus teadustöö, mis võib viia kiiresti arenenud eesnäärmevähiga meeste jaoks kiiresti vajaminevate uudsete ravistrateegiateni."
