Reumatoidartriit: teadlased peatavad koekahjustused
Reumatoidartriidiga inimestel on immuunsüsteemis vigane mehhanism. Selle parandamine võib peatada põletiku ja koekahjustused, mida haigus põhjustab liigeseid vooderdavas ja kaitsvas sünoviaalkoes.
Need olid järeldused, millele jõudsid Californias Stanfordi ülikooli meditsiinikooli teadlased pärast seda, kui nad näitasid, kuidas eksperimentaalne ühend suutis parandada reumatoidartriidi (RA) hiire mudeli vigast mehhanismi.
Uuring, mis ilmub nüüd ajakirjas Looduse immunoloogia teatab, kuidas teadlased tuvastasid immuunsüsteemi abistajate T-rakkude vea ja kuidas see muudab nende käitumist.
Uuringu vanemautor on prof Cornelia M. Weyand, kes on immunoloogia ja reumatoloogia juht.
Ta ja tema kolleegid selgitavad, et kui vigased abistaja T-rakud sisenevad sünoviaalsesse koesse, kutsuvad nad esile agressiivsed immuunrakud ja käivitavad normaalsete sünoviaalrakkude põletiku ja hävitamise.
Nad tegid hiirtel katseid inimese sünoviaalkoe siirikutega, mis olid põletikulised pärast abistajate T-rakkude süstimist inimestelt RA-ga.
Eksperimentaalne ühend sulges inimese abistaja T-rakkude vigase mehhanismi ja vähendas hiirtel nende põletikulist toimet.
Meeskond loodab varsti alustada ühendi või selle ühe derivaadi kliinilisi uuringuid inimestel.
Reumatoidartriit ja immuunsüsteem
RA on haigus, mis põhjustab liigeste turset, jäikust ja valu. Muud sümptomid on iiveldus, väsimus ja aeg-ajalt esinevad palavikud.
Haigus mõjutab umbes 1 inimest 100-st. Kuigi see võib lüüa igas vanuses, on see vanematel inimestel tavalisem. Samuti on naistel see tõenäolisem kui meestel.
Eksperdid pole täpselt kindlad, mis põhjustab RA-d. Nad on siiski järeldanud, et tegemist on autoimmuunhaigusega, kus immuunsüsteem ründab tervislikke kudesid samamoodi nagu haigusbaktereid ja viirusi.
RA-s ründab immuunsüsteem korduvalt sünoviat, mis on liigeste pehme vooder, mis peatab luude üksteise hõõrumise.
Sünovia hävitamine toimub ka osteoartriidi korral. Kuid sel juhul tekivad kahjustused vananemisega kaasnevast kulumisest.
RA-s esinev põletik võib kahjustada ka teisi kehaosi. See võib kahekordistada näiteks südamehaiguste riski.
Prof Weyand märgib, et kuigi olemasolevad ravimid võivad leevendada RA sümptomeid, ei paranda need eksinud immuunrakke.
Ta ja tema kolleegid said teada, et vigased abistaja T-rakud suunavad raku sisemised ressursid energia tootmisest "põletikuliste järglaste armee" tootmiseks.
"See rakuline armee," selgitab prof Weyand, "väljub lümfisõlmedest, suundub sünoviaalsetesse kudedesse, asub seal elama ja kutsub esile põletikulise kahjustuse, mis on reumatoidartriidi tunnuseks."
Vigased rakud suunavad glükoosi kasutamise kõrvale
Hiljutine uuring tugineb varasemale tööle, kus meeskond täheldas teatud erinevusi tervete ja RA-ga inimeste abistaja T-rakkudes.
Näiteks märkasid nad, et RA-s on abistaja T-rakkudel madal ATP tase, mis on molekul, mida kõik rakuprotsessid kasutavad energiaühikutena.
Vaatamata madalale ATP tasemele saadavad hälbivad rakud ATP tootmise asemel glükoosi, et aidata uusi rakumaterjale valmistada. Uute rakumaterjalide valmistamine põhjustab lihtsalt täiendavat kahju.
Tervetel inimestel abistaja T-rakud nii ei käitu. Seda seetõttu, et kui nad tunnetavad madalat ATP taset, suunavad nad glükoosi rohkem ATP saamiseks.
Mehhanism, mis aitab T-rakkudel madalat ATP-d tajuda, tugineb molekulile nimega AMPK, mis jälgib ATP ja kahe peamise toote, milleks see laguneb, suhet.
Kui ATP ja nende laguproduktide suhe langeb alla teatud taseme, käivitab AMPK lüliti, mis suunab glükoosi rakumaterjalide tootmise asemel ATP kütuse valmistamiseks.
"Kui teie maja on külm," selgitab prof Weyand, "peate viskama oma palgid kaminasse, mitte kasutama neid oma koduõuele uue maja ehitamiseks."
ATP jälgimata jätmise põhjus
Hiljutises uuringus paljastas prof Weyand ja tema meeskond põhjuse, miks AMPK ei jälgi RA-d põdevate inimeste abistajate T-rakkudes ATP-d õigesti.
Nad tegid kindlaks mehhanismi, mis aktiveerib AMPK. Mehhanism, mis peab toimuma lüsosoomide pinnal, hõlmab väikest rühma kemikaale, mis kinnituvad AMPK-le.
Lüsosoomid on rakkude sees olevad väikesed kotikesed, millel on mitu erinevat rolli. Ühes rollis toimivad nad nagu rakujäänuste taaskasutajad. Nad saavad täita ka mitmeid muid ülesandeid tänu retseptoritele, ensüümidele, kanalitele ja mitmetele muudele valkudele, mida nad oma välismembraanidel harrastavad.
Üks lüsosoomi rollidest on lubada AMPK-l sisestada end oma pinnal asuvasse suurde valkude kompleksi. Sealt saab AMPK seejärel suunata glükoosi tagasi ATP valmistamiseks abistaja T-rakkudes, mis on langenud alla ATP läve.
Uue uuringu jaoks võrdles prof Weyand ja tema meeskond abistajate T-rakke 155-st RA-ga inimesest ja sama palju tervetest inimestest. Nad võrdlesid neid ka teist tüüpi autoimmuunhaigusega inimeste rakkudega.
Nad leidsid, et RA-ga inimeste, hea tervise ja teiste autoimmuunhaigustega inimeste abistaja T-rakkudel oli kõigil sama palju AMPK-d.
Kuid erinevus seisnes selles, et reumatoidartriidi abistaja T-rakkudes olevad AMPK molekulid jäid passiivseks ega ilmunud lüsosoomide pindadele.
RA-ga neis AMPK molekulides puudus selge tunnus, mis oli olemas tervete ja teiste autoimmuunsete proovide omadel. Nende tagaotsas puudusid müristiinhappe molekulid.
Mehhanismi parandamine
Teadlased leidsid, et reumatoidartriidi abistaja T-rakud sisaldasid ka ensüümi NMT1 palju madalamat taset. See ensüüm aitab kinnitada müristiinhapet valkude tagumistele otstele.
Edasisel uurimisel leidis meeskond, et müristiinhappe "sabad" aitavad AMPK-d lüsosoomide pinnale kinnitada.
Kui teadlased suurendasid reumatoidsete abistajate T-rakkude NMT1 taset, leidsid nad, et rakud sekreteerisid vähem põletikulisi molekule.
Lõpuks avastas meeskond, et eksperimentaalne ühend A769662 võib aktiveerida AMPK isegi siis, kui see pole tegelikult lüsosoomi pinnale kinnitatud.
Ühend "muutis" hiire mudelis reumatoidartriidi abistaja T-rakkude põletikulist väljundit. Samuti vähendas see abistaja T-rakkude kalduvust “hiirtel inimese sünoviaalsesse koesse imbuda ja kahjustada”.
"Me teame, kuidas need immuunrakud toidavad nende halba käitumist. Ja nüüd oleme näidanud, et saame selle käitumise ümber pöörata ja panna need rakud käituma nii, nagu nad peaksid. "
Prof Cornelia M. Weyand
