EKSPERIMENTAALNE RAVIM VõIB RAVIDA RAVIMITETA VäHKE

Paljusid vähke on raske ravida, kuna neil on ühine vigane rakusignaalide rada, mida on väga raske sihtida. Kas üks uus katseravim inimkatsete äärel võib olla hädavajalik läbimurre?

Uus eksperimentaalne ravim võib olla vähiravis märkimisväärne läbimurre.

Rakusignaalideed nimetatakse RAS / MAPK ja see mõjutab paljusid raku funktsioone, sealhulgas kasvu, jagunemist ja surma. Ligikaudu pooltel kõigist vähijuhtumitest - erinevates kudedes - on sellel rajal defekte.

Nüüd on California ülikooli San Franciscos (UCSF) ja Redwood City, CA teadlased tuvastanud uue lähenemise RAS / MAPK raja sihtimiseks, mida nimetatakse ka MAPK / ERK rajaks.

Õppedokumendis, mis on nüüd ajakirjas avaldatud Looduse rakubioloogiakirjeldavad nad, kuidas eksperimentaalne ravim "lahutas" efektiivselt tee rakku saabuvate kasvusignaalidega.

Ühend, mida nad nimetavad RMC-4550, aeglustab vähi progresseerumist oluliselt pankrease-, kopsu-, naha- ja käärsoolevähi laborirakkude liinides, samuti hiirtel kasvanud inimese kopsukasvajates.

"RAS / MAPK," ütleb UCSF Healthi kliiniline onkoloog dr Trever G. Bivona, "on üks olulisemaid vähi signaalimise radu, kuid siiani on enamik katseid selle tee vastu suunatud ravimite väljatöötamiseks lõppenud läbikukkumine. "

Tegelikult on seda rada otsinud ravimite otsimine osutunud nii keeruliseks, et mõned teadlased on seda võrrelnud vähiravi "Püha Graali" püüdlustega, märgib ta.

Vähi ja rakkude signaalimine

Vähk tekib siis, kui rakud kasvavad ebanormaalselt ja moodustavad kasvajana tuntud massi. Kasvaja võib jääda sinna, kus see algas - see võib jääda "in situ" - või võib see muutuda invasiivseks ja kasvada naaberorganiteks ja kudedeks.

Rakud võivad ka primaarsest kasvajast eralduda, migreeruda vere- ja lümfisoonte kaudu ning luua sekundaarsed kasvajad teistesse kehaosadesse. Seda protsessi nimetatakse metastaasiks. Metastaatiliste kasvajate rakkudel on esmase kasvaja tunnused.

Kasvajate kasvades häirivad nad terveid kudesid ja elundeid ning ohustavad lõpuks nende võimet elu säilitada.

Geenide muutused ja nende käitumist mõjutavad tegurid juhivad vähi keerukat protsessi. Mõned muudatused "kaardistavad signaaliradadega", mis mõjutavad rakkude kasvu, jagunemist, liikuvust ja saatust.

RAS / MAPK on selline rada ja see algab "ülesvoolu" signaaliga, mis saabub väljaspool rakku. Kui seotud rakupinna valk või retseptor tuvastab signaali, käivitab see raku sisemise valgu, mida nimetatakse RAS-ks.

Seejärel aktiveerib RAS rea molekulaarseid reaktsioone, mis käivitavad teised valgud, sealhulgas RAF, MEK ja MAPK.

Rada on molekulaarsete sündmuste kaskaad, mis kontrollib mitmeid "allavoolu" kulgevaid geneetilisi protsesse, mis soodustavad kasvu, lülitades geene sisse ja välja.

Samal ajal hoiab teine valkude rühm, mida nimetatakse kasvaja supressoriteks, rada kontrolli all, et kasv ei läheks kontrolli alt välja. NF1 on selline valk.

RAS / MAPK raja sihtimine

RAS / MAPK rada hõlmavad vähid tekivad siis, kui ühe või enama osalenud valgu variandid destabiliseerivad molekulaarsete sündmuste kaskaadi ja põhjustavad rakkude kasvu kontrolli alt väljas.

Need variandid või "onkogeensed muutused", märgivad autorid, "juhivad paljude vähivormide kasvu".

RAS / MAPK raja enda spetsiifiliste defektide või selle allavoolu tulemuste väljatöötamisel ei ole olnud palju edu.

Selle mõned põhjused hõlmavad asjaolu, et defekte on ravimitega raske leida ja vähk muutub kiiresti toimivaks olevate ravimite suhtes resistentseks ja leiab peagi selle tee jaoks alternatiivse tee.

Mõnda aega arvati, et RAS / MAPK vähktõvega seotud defektid puudutavad ühte või mitut valku, mis soodustavad liiga suurt kasvu.

Dr Bivona selgitab siiski, et viimasel ajal on teadlased avastanud, et põhjus võib olla selles, et vähile kalduvad mutatsioonid muudavad osa kaskaadis olevatest valkudest kasvusignaalide suhtes ülitundlikuks. Ta võrdleb seda kogu tee "helitugevuse suurendamisega".

Niisiis mõtles ta koos kolleegidega, kas raja blokeerimine selle tekkekohas võib olla parem strateegia vähi kasvu peatamiseks. Seda tõestas nende uuring sisuliselt.

SHP2 sihtimine „eraldab” raja

UCSF-i meeskond tegi koostööd Revolution Medicinesiga, kes kaasrahastas uuringut ja arendas eksperimentaalset ravimit, et nad suudavad peatada mitme vähi kasvu, suunates ensüümi nimega SHP2.

SHP2 on "tellingu molekul", mis mängib võtmerolli RAS / MAK raja alguses. See võimaldab retseptorvalgul käivitada RAS-i.

SHP2 blokeerimine eraldab tõhusalt tee välistest kasvusignaalidest.

Teadlased testisid RMC-4550 toimet mitmetele vähirakkude liinidele, kasutades mitmesuguseid muteerunud valke, mis arvatakse olevat tundlikud väliste kasvusignaalide suhtes. Nende hulka kuuluvad 3. klassi BRAF-i mutatsioonid, teatud KRAS-mutatsioonid ja mutatsioonid, mis kurnavad kasvaja supressorit NF1.

Nad leidsid, et neid mutatsioone kandvad kopsu-, käärsoole-, pankrease- ja melanoom nahavähirakud reageerisid ühendile. See aeglustas vähi kasvu nendes rakkudes ja mõnel juhul isegi surmas rakud.

Ravim peatas või kahandas hiirtel kasvajad

Lõpuks testisid nad eksperimentaalset ravimit hiirtel kasvanud inimese kopsuvähi kasvajate osas. Nad kasutasid viit erinevat hiiremudelit mitteväikerakk-kopsuvähi kohta.

Igal kopsuvähil oli üks mutatsioonidest, mille meeskond oli varasemates rakuliinikatsetes tuvastanud.

Tulemused näitasid, et ühend kas peatas kasvaja kasvu või põhjustas kasvajate kahanemist, kusjuures loomadel esines minimaalseid kõrvaltoimeid.

SHP2 inhibiitori RMC-4630 efektiivsuse ja ohutuse testimiseks on kavas teha sel aastal hiljem inimkatseid.