Kas olemasolev ravim võib Parkinsoni tõve peatada?
Teadlased on avastanud mehhanismi, mille kaudu Parkinsoni tõve korral arenevad ajus mürgised valgukobarad. See võib olla ravitav ravimitega, mis on heaks kiidetud teise haiguse jaoks.
Ajakirjas avaldatud artiklis Neuronkirjeldavad teadlased, kuidas nad avastasid, et glükoosüültseramiidiks nimetatud rasvainete ehk lipiidide suurendamine põhjustab dopamiini tootvate ajurakkude sees alfa-sünukleiinvalgu toksiliste klastrite kogunemist.
Meeskond näitas ka, et ravi juba heaks kiidetud glükoosüültseramiidi süntaasi inhibiitoriga - ravimiga, mis vähendab lipiidide tootmist - vähendas toksiliste valkude klastreid, mis on Parkinsoni tõve tunnuseks.
"Mõni ettevõte," ütleb IL-i Chicago Loodeülikooli Feinbergi meditsiinikooli neuroloogia dotsent Joseph Mazzulli, "on lipiidide sünteesi vähendamiseks kasutanud süntaasi inhibiitoreid ja me kasutasime sarnast ühendit patsiendist pärinevad neuronid meie uuringus. "
"Saime näidata, et see vähendas toksilise alfa-sünukleiini agregatsiooni otse Parkinsoni tõvega patsientide neuronites," lisab ta.
Parkinsoni tõbi tekib dopamiinirakkude surmast
Parkinsoni tõbi on progresseeruv haigus, mis tekib aju piirkonna rakkude surmast, mida nimetatakse substantia nigra'ks. Rakud toodavad dopamiiniks nimetatavat keemilist messengerit, mis on oluline liikumise reguleerimiseks.
Parkinsoni tõve peamisteks sümptomiteks on värisemine, liikumise aeglus ja jäikus, samuti vähenenud tasakaal ja koordinatsioon. Muud sümptomid on emotsionaalsed muutused, unehäired, depressioon, rääkimisraskused, neelamis- ja närimisprobleemid ning kõhukinnisus.
Parkinsoni tõbi lööb enamasti pärast 60. eluaastat, ehkki alla 50-aastastel diagnoositakse väike arv juhtumeid. Sümptomite süvenedes on raskem igapäevaste ülesannetega toime tulla ja iseseisvat elu elada.
Parkinsoni tõvega elab kogu maailmas rohkem kui 10 miljonit inimest, sealhulgas umbes miljon USA-s - kus igal aastal diagnoositakse umbes 60 000 juhtumit - ainuüksi.
Kuigi Parkinsoni tõve vastu pole veel ravimeid, on paljudele patsientidele sümptomeid leevendavaid ravimeid ja muid ravimeetodeid.
GBA1 mutatsioonid ja Parkinsoni tõbi
Uurimistöös selgitavad prof Mazzulli ja meeskond, et Parkinsoni tõve toksiliste alfa-sünukleiiniklastrite arengu tugev riskifaktor on glükotserebrosidaasi (GBA1) geeni mutatsioonid.
Geen toodab valku, mis on oluline lüsosoomide korrektseks toimimiseks, mis on rakkudes olevad sektsioonid, mis lagundavad ja puhastavad glükoosüültseramiidi ja muid lipiide.
Neil, kellel on üks muteeritud GBA1 koopia, on normaalsest kõrgem glükoosüültseramiidi tase ja suurem risk Parkinsoni tõve tekkeks.
Geeni kahe muteerunud koopia olemasolu - üks mõlemalt vanemalt - võib põhjustada Gaucheri tõbe, mis on haruldane haigus, mille korral lüsosoomid ebaõnnestuvad ja kehas kogunevad rasvühendid.
Kuigi on teada, et GBA1 mutatsioonid on seotud - võib-olla glükoosüültseramiidi kliirensi häirimise kaudu - toksiliste alfa-sünukleiiniklastrite väljatöötamisega, on selle aluseks olev mehhanism alles uue uuringuni.
Muteeritud GBA1 ei pruugi olla vajalik
Uurimiseks testisid teadlased ravimi toimet, mis tõstab glükoosüültseramiidi taset patsiendilt saadud tüvirakkudest kasvatatud dopamiini tootvates neuronites. Rakkudel ei olnud GBA1 geeni muteerunud vorme.
Nad avastasid, et isegi ilma muteerunud geenita oli neuronites märkimisväärne toksiliste alfa-sünukleiiniklastrite kogunemine.
Prof Mazzulli väidab, et see näitab, et normaalse alfa-sünukleiini muundumine toksiliseks vormiks ei sõltunud tingimata "muteeritud GBA1 valgu olemasolust, vaid veelgi olulisem glükoosüültseramiidi vähenenud aktiivsus ja akumulatsioon".
Komplekssed alfa-sünukleiin ja mürgised klastrid
Lähemal uurimisel alfa-sünukleiini muundumisest normaalsest toksiliseks, avastas töörühm, et toksiliseks klastriks ei muundunud mitte ainult alfa-sünukleiini lihtne vorm - nagu varem arvati.
Selle asemel muundas glükoosüültseramiid alfa-sünukleiini keerulise vormi otseselt toksilisteks klastriteks. "Olime üllatunud, et toksiline agregatsioon toimus suure alfa-sünukleiinikompleksi otsese muundamise teel," selgitab prof Mazzulli.
"Me arvasime," jätkab ta, "[et] kompleks peaks enne mürgiste agregaatide moodustamist kõigepealt lahti võtma, kuid see pole see, mida meie andmed näitasid."
Ta ütleb, et Gaucheri tõve raviks mõeldud ravimid võivad olla üks viis selle mehhanismi suunamiseks.
Need leiud pakuvad ka viisi, kuidas mõõta ravimite edukust uuringutes. Kuigi Parkinsoni tõve eesmärk on alfa-sünukleiiniklastrite vähendamine, ei ole toksiliste valkude taseme mõõtmine elavatel patsientidel lihtne.
"Glükosüültseramiidi muutvate ravimite mõju mõõtmine patsientidel on palju lihtsam, kuna lipiidi saab mõõta otse hõlpsasti ligipääsetavate vedelike, näiteks vere või aju seljaaju vedeliku põhjal."
Prof Joseph Mazzulli
