Alzheimeri tõbi: rakumehhanism eemaldab defektse valgu
Defektsete tau-valkude kogunemine on neurodegeneratiivsete haiguste, näiteks Alzheimeri tõbi, silmatorkav tunnus. Vigased valgud moodustavad puntrad, mis häirivad aju tööd ja tapavad närvirakke ehk neuroneid.
Nüüd on teadlased tuvastanud molekuli, millel on oluline roll toksilise tau-valgu kogunemise ärahoidmisel ajus.
Molekul, mille nimi on vakuolaarne valkude sortimine 35 (VPS35), tuvastab ja eemaldab neuronitest vigased tau-valgud.
Inimrakke kasutades näitasid PA Philadelphias Templiülikooli Lewis Katzi meditsiinikooli (LKSOM) teadlased, et nad suudavad kontrollida tau kogunemist, muutes VPS35 taset.
Nad kirjeldavad järeldusi a Molekulaarne psühhiaatria õppetöö.
"Suurem osa VPS35 tegevusest," ütleb LKSOMi templis asuva Alzheimeri keskuse direktor, vanemteadur, prof Domenico Praticò, on düsfunktsionaalsete valkude sorteerimine ja transportimine lagunemiskohtadesse. "
Uurija ja tema kolleegid leidsid ka, et VPS35 toime tau sõltub rakkudes valke lagundava ensüümi katepsiin D aktiivsusest.
Puudulike valkude suhtes haavatavad neuronid
Rakkude toimimiseks on vajalik valkude õige voltimine. Valesti voldituna ei toimi nad korralikult ja võivad elutähtsaid protsesse häirida. Selle eest kaitsmiseks on rakkudel defektsete valkude kõrvaldamiseks mehhanismid.
Sellest hoolimata toimub valede valkude kogunemine. Neuronid on unikaalse bioloogia tõttu eriti valesti kokku pandud valgusadestiste suhtes haavatavad. See haavatavus võib selgitada, miks defektne valkude akumuleerumine esineb sageli neurodegeneratiivsete haiguste korral.
Tau on üks levinumaid valke, mis moodustavad ajus mürgiseid hoiuseid. Teadlased nimetavad seda seisundit tauopaatiaks.
Varasemad uuringud on juba rõhutanud, et VPS35 probleemid esinevad Alzheimeri tõves. Need uuringud on samuti näidanud, et Alzheimeri tõvega inimestel on ajus vähem VPS35.
Kuni hiljutiste uuringuteni oli aga ebaselge, kuidas VPS35 oli seotud tau kogunemisega.
Prof Praticò ütleb, et tema ja tema meeskond püüdsid kindlaks teha, kas VPS35-l on roll defektse tau puhastamisel rakkudes.
VPS35 langetamine suurendab tau hoiuseid
Oma uuringu jaoks kasutas töörühm progresseeruva tuumaülese paralüüsi (PSP) või Picksi tõvega inimeste ajukude. Nad valisid need kaks tingimust, kuna nende toksiliste valkude ladestused pärinevad ainult defektsest tau-st.
Seevastu Alzheimeri tõvega inimeste ajud kipuvad kogunema kahe defektse valgu: beeta-amüloidi ja tau hoiused.
Teadlased leidsid, et VPS35 tase oli PSP ja Picksi proovides 50% madalam kui neurodegeneratiivset haigust mitte põdevate inimeste ajukoes.
Kultiveeritud inimrakkudega tehtud katsetes leidsid nad, et nad saavad otseselt kontrollida tau kogunemise hulka, muutes VPS35 taset. Lisaks leidsid nad, et mõju sõltub katepsiin D aktiivsusest.
See on esimene uuring, mis näitab, et VPS35-l on tauopaatias roll.
Sünaptiline ühenduvus väheneb 40–50%
Seejärel muutis meeskond hiirtel VPS35 taset, mille ajus oli tau kogunemine. Nad näitasid, et VPS35 vähendamine halvendas loomade mälu ja õppimisvõimet ning kahjustas liikumiskontrolli.
Kui teadlased uurisid loomade ajukudesid, leidsid nad, et VPS35 langetamine on häirinud neuronite sünapsi ja kahjustanud oluliselt nende suhtlemisvõimet.
Loomad kaotasid VPS35 langetamise tõttu umbes 40–50% oma „sünaptilisest ühenduvusest”.
Meeskond soovitab, et neurodegeneratiivsete haiguste korral võiks olla võimalik välja töötada ravim, mis taastaks VPS35 funktsiooni. Nad plaanivad seda võimalust juba uurida.
Prof Praticò soovitab, et ensüümi asemel mehhanismi suunamine võiks olla elujõulisem lähenemisviis.
"Kui tau viibib rakkudes, on see väga halb sünapsidele, kohtadele, kus neuronid kohtuvad ja signaale vahetavad."
Prof Domenico Praticò
