Mis muudab agressiivse ajuvähi surematuks?
Uus uuring on avastanud, mis muudab glioblastoomirakud nii elastseks ja neid on raske hävitada. Teadlased väidavad, et see võib tulevikus viia tõhusamate ja sihipärasemate ravimeetoditeni.
San Francisco California ülikooli teadlased on hiljuti uurinud, miks on väga agressiivne ja sageli ravile resistentne ajuvähk, mida nimetatakse glioblastoomiks, surematu.
Nad selgitavad, et kõik algab mutatsioonist TERT promootorid, mis mõjutavad, kui TERT geen on aktiveeritud.
TERT on üks telomeraasi kompleksi kodeerivatest geenidest.
Telomeeride, spetsiaalse valgu, aktiivsus on oluline telomeeride pikkuse reguleerimisel. Need on struktuurid, mis "katavad" enamiku rakkude tuumades leiduvate kromosoomide otsad või molekulid, mis kannavad geneetilist teavet.
Telomeeride ülesanne on peatada kromosoomides sisalduva DNA materjali lahtiharutamine. Kuid iga kord, kui rakk jaguneb, muutuvad telomeerid järjest lühemaks, kuni need enam ei toimi. See määrab ka raku eluea.
Telomeraas töötab pikendades telomeere, tagades seeläbi raku eluea. Siiski on telomeraas aktiivne väga vähestes rakkudes; tavaliselt inimese embrüote tüvirakud, võimaldades seeläbi emakas edasi kasvada ja areneda.
Teadlased selgitavad, et mitmete vähitüüpide rakud suudavad tänu mutatsioonidele imiteerida tüvirakkude mehhanismi TERT geen, mis võimaldab neil määramatuks ajaks edasi elada.
Kuid nad lisavad ka, et hiljutised uuringud on näidanud, et üle 50 vähiliigi võib surematusele juurde pääseda mitte TERT geeni, kuid mutatsioonide kaudu TERT promootorid - ja glioblastoom on üks neist.
Keeruline ellujäämise mehhanism
Oma uues uuringus - mille leiud ilmuvad nüüd ajakirjas Vähirakk - teadlased täheldasid seda TERT promootormutatsioonid glioblastoomis sõltuvad GABP valgu spetsiifilise komponendi olemasolust, seda tüüpi valkudest, millel on rakkude toimimisel võtmeroll.
Töötades inimese glioblastoomist pärinevate rakkudega, tuvastasid vanema uuringu autor Joseph Costello ja tema meeskond ühe eripära: GABP valk, mis aktiveerib muteerunud TERT ajuvähi promootoritel on allüksus nimega GABP-ß1L.
Costello ja tema kolleegid leidsid, et kui nad eemaldasid GABP-ß1L kasvajarakkudest arenenud geenitöötlustehnika abil ja siirdasid need hiirtele, aeglustas see kasvaja kasvu märkimisväärselt. Samal ajal, kui GABP-ß1L eemaldati näriliste tervetest rakkudest, ei paistnud see mõjutavat nende normaalset toimimist.
"Need leiud," selgitab Costello, "viitavad sellele, et alaüksus ß1L on paljulubav agressiivse glioblastoomi ja potentsiaalselt paljude teiste TERT promootori mutatsioonid. "
Teadlased märkisid ka, et TERT glioblastoomi promootor võimaldab GABP-l promootoriga seonduda ja seetõttu seda aktiveerida. Kuid nad lisavad, et tervetes rakkudes ei juhtu kunagi midagi sellist. "See oli meie jaoks tõesti intrigeeriv," ütleb Costello ja lisab:
"Te ei saa luua promootori enda sihtimiseks ravimit, kuid kui me suudaksime tuvastada, kuidas GABP seondus nende vähkide muteerunud promootoriga, võib meil olla märkimisväärselt võimas uus ravimi sihtmärk."
Tulevikus on meeskonna eesmärk välja töötada ravimitüüp, mis suudaks GABP-ß1L eemaldada sarnaselt geenide redigeerimisega, et aeglustada tavaliselt agressiivsete kasvajate progresseerumist.
"Teoreetiliselt on see praegu terapeutiline sihtmärk, mis seda pole TERT ise, kuid võti TERT lüliti, mis pole normaalsetes rakkudes hädavajalik. Nüüd peame kujundama terapeutilise molekuli, mis teeks sama asja, ”märgib Costello.
Ta ja tema kolleegid viivad praegu selle terapeutilise sihtmärgi saavutamiseks vanemteaduri asutatud ettevõtte laborites läbi uuringuid. Selleks on nad teinud koostööd farmaatsiaettevõttega GlaxoSmithKline.
