Ajurakkude transpordi lagunemine võib põhjustada Alzheimeri, Parkinsoni tõbe
Pärast hiirte ja kärbeste protsessi uurimist väidavad teadlased, et rakkudes valke lagundavate molekulaarsete masinate transportimise ebaõnnestumine võib olla neurodegeneratiivsete haiguste, nagu Alzheimeri ja Parkinsoni tõbi, keskmes.
Võime kahjustatud valke, vale kuju või vajaduste ülejääke lahti võtta on elusrakkudes ülioluline funktsioon. See protsess toimub lahtris kindlates kohtades.
Mõni neist asukohtadest võib olla neuronite rakukehast või närvirakkudest rohkem kui 1 meetri kaugusel, kuna need asuvad piki oma aksoneid, mis on pikad õhukesed kiud, mis seovad neid teiste neuronitega.
Rakud kasutavad keerukaid molekulaarseid masinaid, mida nimetatakse proteasoomideks, valkude lagundamiseks nende spetsiifilistes toimekohtades.
Neurodegeneratiivse haiguse üheks tunnuseks on lagunemata valkude kogunemine.
Näited hõlmavad beeta-amüloidi kuhjumist Alzheimeri tõves ja alfa-sünukleiini Parkinsoni tõve korral.
Lagunemata valkude kogunemisel kleepuvad nad üksteise ja teiste ainete külge, ummistades ajurakke ja häirides nende funktsioone. Rakud lõpetavad lõpuks töö ja surevad.
Transpordi rike
Uus uuring, mille viisid läbi New Yorgi osariigis New Yorgis asuva Rockefelleri ülikooli teadlased, toetab ideed, et proteasoomide transportimise ebaõnnestumine võib olla neurodegeneratiivsete haiguste korral valgu kogunemise põhjus.
Teadlased teatavad oma avastustest kahes hiljutises dokumendis - ühes aastal Arengurakk ja teine sisse PNAS.
"See on esimene uuring, kus leiti mehhanism, mille abil proteasoomid viiakse oma töö tegemiseks närvilõpmetesse," ütleb prof Hermann Steller, kes on mõlema uuringu vanem autor.
"Kui see mehhanism häirub," lisab ta, "on närvirakkude talitlusele ja pikaajalisele ellujäämisele tõsiseid tagajärgi."
Esimeses uuringus uuris ta koos kolleegidega puuviljakärbeste ja hiirte proteasoome. Seal leidsid nad, et valgu proteasoomi inhibiitor 31 (PI31) on proteaasoomide transportimiseks neuronite aksonites hädavajalik.
Näib, et PI31 aitab proteasoomidel siduda molekulaarmootoritega, mis neid mööda sõidavad, ja see soodustab ka mootorite liikumist. Ilma PI31-ga lakkab proteasoomide transport.
Geenidega manipuleerimine heidab rohkem valgust
Teises uuringus uurisid teadlased PI31-d põhjalikumalt, manipuleerides selle geeniga.
Nad konstrueerisid hiiri vaikselt PI31 geenid kahte tüüpi ajurakkudes, millel on pikad aksonid.
Kui geen on välja lülitatud, ei suutnud need rakud toota PI31 valku ja transportida proteasoome.
Teadlased nägid, kuidas see viis ebanormaalsete valkude kogunemiseni pikkade aksonite või "neuronite distaalsete tippude" otstesse.
Samuti nägid nad, et PI31 puuduvate neuronite välimus oli veider.
“Struktuursed defektid” olid eriti tuntavad aksonite harudes ja sünapsides, mis moodustavad neuronite vahelised ristmikud.
"Nimelt muutusid need struktuurimuutused vanusega järjest raskemaks," märgib prof Steller.
Ta selgitab, et kui nad täheldasid nende defektidega hiiri, tuletas see neile meelde "tõsiseid käitumis- ja anatoomilisi defekte, mida näeme mõne inimese neurogeneratiivse haiguse korral".
Uute ravivõimaluste potentsiaal
Teadlased usuvad, et nende leiud täiendavad teadmisi PI31 rollist neurodegeneratiivsetes haigustes.
Näiteks on olemas raske Parkinsoni tõbi, mis lööb elus varem kui muud tüüpi mutatsiooni tõttu PARK15 geen.
Teadlased on selle välja pakkunud, sest PARK15 interakteerub PI31-ga, võib selle katkestamine häirida proteasoomi aktiivsust.
Teadlased juba uurivad, kuidas PI31-d ja molekule, millega see interakteerub, kasutada ravimi sihtmärkidena.
Nad loodavad, et see võib viia ravini, mis sekkub haigusprotsessi varases staadiumis, kuna PI31 on aktiivne närvirakkude varajase moodustumise ajal.
Teine võimalus, mida nad jälitavad, on see, kuidas peatatud proteasoomitransport uuesti liikuma saada.
Kuigi uus uurimus keskendub valgu kogunemise mehhanismidele, ei usu prof Steller, et see on algpõhjus, vaid pigem sümptom millegi suuremast toimuvast.
"Meie töö näitab, et see algab tõesti proteaasoomide lokaalsest defektist, mille tulemuseks on närvide funktsiooni seisukohalt kriitiliste valkude lagundamine."
Prof Hermann Steller
