Teadlased avastavad vanade ravimite vananemisvastase potentsiaali
Käimas on kliinilised uuringud, et kontrollida, kas rapamütsiin, aastakümneid immuunsuse pärssijana töötanud ravim, võib ravida ka vähki ja neurodegeneratsiooni. Teadlased on huvitatud ka selle vananemisvastaste omaduste uurimisest.
Rapamütsiin on saanud oma nime Rapa Nuilt, mis on lihavõttesaare emakeel. 1960. aastatel käisid teadlased saarel uusi antimikroobseid aineid otsimas. Nad leidsid, et saare pinnas on bakterid, mis sisaldavad "ühendit, millel on märkimisväärsed seenevastased, immunosupressiivsed ja kasvajavastased omadused".
Aastaid on teadlased uskunud, et rapamütsiin avaldab suurema osa oma toimest, blokeerides rapamütsiini (mTOR) sobivalt nimetatud mehhanistliku sihtmärgi. Kuid nad kahtlustasid ka seda, et ravim võib toimida mitte ainult selle raku signaalimise raja kaudu.
Nüüd, avastades rapamütsiini teise raku sihtmärgi, pakub hiljutine uuring väärtuslikke teadmisi ravimi potentsiaalist neuroprotektiivse, vananemisvastase ainena.
Teine sihtmärk on valk, mida nimetatakse mööduva retseptori potentsiaalseks mukolipiin 1 (TRPML1). TRPML1 sihtimine näib ergutavat ringlussevõtu protsessi, mis peatab rakkude ummistumise jäätmematerjali ja vigaste valkudega.
Vananemisele on iseloomulik vigaste valkude kogunemine rakkudesse. See on ka Alzheimeri, Parkinsoni ja teiste neurodegeneratiivsete haiguste tunnus.
Uuring on Ann Arbori Michigani ülikooli ja Hiina Zhejiangi tehnikaülikooli teadlaste töö. Nad teatavad oma avastustest hiljuti PLOS-i bioloogia paber.
Uuringu peamine uurija on Haoxing Xu, kes juhib Michigani ülikooli molekulaar-, raku- ja arengubioloogia osakonna laboratooriumi.
"Rapamütsiini uue sihtmärgi tuvastamine annab ülevaate järgmise põlvkonna rapamütsiini väljatöötamisest, millel on spetsiifilisem mõju neurodegeneratiivsetele haigustele," ütleb kaasautor Wei Chen, kes töötab Xu laboris.
Rapamütsiin ja autofaagia
Alates rapamütsiini avastamisest on selle erinevad kasutused immuunsupressorina ulatunud elundisiirdamise immuunse äratõukereaktsiooni vältimisest kuni pärgartereid toetavate stentide katmiseni.
Toidu- ja ravimiamet (FDA) on kliiniliste uuringute jaoks heaks kiitnud ka mitu rapamütsiini derivaati ehk “rapalogi”, et hinnata nende efektiivsust vähirakkude sihtimisel ja neurodegeneratiivsete haiguste ravimisel. Lisaks on imetajate, kärbeste ja muude organismide uuringud näidanud, et rapamütsiin võib pikendada eluiga.
Kui rapamütsiin blokeerib mTOR, peatab see rakkude kasvu. Seetõttu on ravimiarendajad huvitatud selle vähivastase toimeaine potentsiaalist, kuna rakkude kontrollimatu kasv on vähi peamine tunnus.
Kuid mTOR-i blokeerimine paneb liikuma ka autofaagia. Autofaagia on veel üks rakuprotsess, mis puhastab kahjustatud rakukomponendid ja valgud, mis on vale kujuga ja ei tööta korralikult.
Autofaagia sõltub rakkude ringlussevõtuosadest, mida nimetatakse lüsosoomideks, et jaotada jääkained molekulaarseteks ehitusplokkideks, mida rakk saab uuesti kasutada.
"Lüsosoomi põhiülesanne on säilitada raku tervislik seisund, kuna see lagundab rakus sisalduvat kahjulikku ainet," selgitab kaasuuringu autor Xiaoli Zhang, kes töötab ka Xu laboris.
"Stressiolukordades," lisab ta, "võib autofaagia põhjustada […] rakkude ellujäämist, lagundades düsfunktsionaalseid komponente ja pakkudes rakkude, näiteks aminohapete ja lipiidide, ehitusmaterjale."
TRPML1 ja lüsosoomid
TRPML1 on valk, mis asetseb lüsosoomide pinnal ja toimib kaltsiumioonide kanalina. See edastab signaale, mis kontrollivad lüsosoomide funktsiooni.
Meeskond kasutas TRPML1 rolli uurimiseks lüsosoomiplaastri klambrit. See ülimalt keeruline tehnika võimaldab teadlastel jälgida kanali toimimist. Meeskond kasutas oma uuringus imetajate ja inimrakkude kultuure.
Plaasterklambrit kasutades võis meeskond näidata, et rapamütsiin suutis rakkude lüsosoomides TRTML1 kanali avada mTOR-ist sõltumatult. Pole vahet, kas mTOR oli aktiivne või passiivne; efekt oli sama.
Teadlased leidsid ka, et rapamütsiin ei suutnud vallandada autofaagiat rakkudes, millel puudus TRPML1. See näitas, et rapamütsiin vajas autofaagia tugevdamiseks TRPML1.
Autorid järeldavad, et "TRPML1 tuvastamine täiendava [rapamütsiini] sihtmärgina, sõltumata mTOR-ist, võib viia [rapamütsiini] mõju raku kliirensile parema mehhanistliku mõistmiseni."
"Me arvame, et lüsosomaalne TRPML1 võib märkimisväärselt aidata kaasa rapamütsiini neuroprotektiivsele ja vananemisvastasele toimele," ütleb Chen.
"Ilma selle kanalita saate neurodegeneratsiooni. Kui stimuleerite kanalit, on see neurodegeneratsioonivastane. "
Haoxing Xu
